二、基因测序产业链情况

基因测序产业链包括上游的基因测序仪及配套试剂生产制造商，中游的基因测序服务商，下游的基因测序应用端。整体上看，产业链上游是整个产业链壁垒最高的部分。中游测序服务的核心在于临床样本的获取以及数据处理解读能力。下游为测序应用端，应用方主要包括医院、药企、消费者及研究机构等，应用领域主要在比较成熟的生育健康、单基因遗传病、肿瘤伴随诊断等临床意义确切的领域，未来随着对于疾病机理的深入理解，测序在肿瘤等领域的应用空间将非常广阔。

1、 上游基因测序仪器与耗材试剂

测序仪器的核心技术被国外行业巨头所垄断，国内的测序仪器基本都是以买断贴牌模式与行业巨头合作，完全自主研发的企业屈指可数；检测试剂等耗材因技术门槛相对较低，国内与国外发展并无太大差别。国外的主要公司是Illumina、Life Tech（Thermofisher收购）以及Roche;国内主要公司有华大基因、贝瑞和康、达安基因及从事自主基因测序仪研发的紫鑫药业等。

全球基因测序仪器基本被国外巨头Illumina、赛默飞和罗氏垄断，这三家主要是采用二代测序技术。由于测序产品一般为封闭式，必须购买仪器配套试剂来使用，从而形成了高度垄断。Illumina仪器凭借其超高通量和二代平台中读长相对较长的优势，在基因测序市场占有绝对的市场份额；赛默飞收购生命技术后，市场占有率居第二；罗氏排名第三。 

国内基因测序仪器领先企业主要是华大基因和贝瑞基因，采用二代测序技术，市场占有率很低。测序仪近两年全球市场容量都在不断增长中，尤其以中国的增长最为迅速。

国内厂商则主要采取与国外厂商合作，通过授权或买断产品到国内进行贴牌。虽然用的是国外的仪器及技术，但申报CFDA走的是国内的仪器设备通道，申报与审批相对比较快。如贝瑞和康(与Illumina合作生产新型测序仪)、华大基因的BGISEQ1000(基于Complete enomics的测序平台)、达安基因的DA8600(基于LifeTec的Ion Proton测序平台)都是采用这种模式。国内仅有的采用自主研发道路的企业是紫鑫药业，但其本身也不是通过自己的技术实力而是与中科院基因组所合作。紫鑫药业的基因测序仪采用的焦磷酸发光测序技术，类比的是与Roche454类似的基因测序技术，在测序读长中具有一定的优势。

在耗材领域国内企业有望占据一席之地。测序试剂、耗材、检测项目的开发，国内企业已经开始有所布局，未来将占有一席之地。国内的测序耗材类供应商华大基因的BGISEQ-100、BGISEQ-1000测序仪以及胎儿染色体非整倍体（T21、T18和T13）检测试剂盒、达安基因基因测序仪和胎儿染色体非整倍体21三体、18三体和13三体检测试剂盒（半导体测序法）、贝瑞和康贝瑞和康的基因测序仪（NextSeq CN500），以及胎儿染色体非整倍体（T13/T18/T21）检测试剂盒已通过国家食品药品监督管理总局（CFDA）的批准。值得关注的是，与测序仪器较为落后的现状相比，耗材类如试剂与试剂盒无论是技术水平还是获得审批的时间都紧跟国外先进水平。

从目前总体发展趋势来看，测序仪制造企业利用仪器制造高壁垒优势，顺势延伸产业链，将测序产业链中下游服务同时纳入到业务范围内，一方面能够带动公司自产测序仪、耗材的消费使用，另一方面延伸的产业链将帮助公司获得更广阔的利润空间，克服单一领域的增长瓶颈，同时完整的产业链将进一步提高公司竞争力。

短期内二代测序仪是市场主流，三四代测序仪是未来的方向。更高的精确度，更低的价格是此行业确定性的趋势，三代、四代测序价格有降低的趋势，随着协同行业不断的技术进步，错误率会进一步降低，三四代是未来的方向。但在中短期，二代是主流，四代各有优缺点，将会并存。各代测序仪比较见下表：

2、中游基因测序与生物信息分析服务

基因测序产业链中游是测序及数据解读服务，完整的测序服务主要包括样本制备、测序及数据解读分析等。中游业务是连接上游测序仪及下游应用端的重要桥梁。相比上游测序仪制造高的壁垒，中游测序服务壁垒较低，多数进入者数据分析能力较弱，大部分公司进入科研领域，仅提供单纯测序服务，而临床意义确切的领域呈现寡头垄断格局，样本获取能力以及数据解读能力是中游测序服务商的核心壁垒。

在科研及个人消费领域或限于成长空间或受制于政策，检测意义不明确等原因，增速并不明显，而在临床检测意义确切的比如生育健康、肿瘤伴随诊断领域，增速则显著高于科研领域增速。以华大为例，公司生育健康类服务近年增长迅速，总量已超过一直为主要收入来源的基础科研类服务，并且增速显著高于药物研发类及基础科研类服务的增速。

基因测序服务商在测序服务中涉及到大量临床样本的基因组信息，这些信息的积累、基 因组信息的深度挖掘对于未来个性化医疗的实现具有重大价值。在制药研发领域，全球近年来上市的新药数量越来越少，基因组大数据的积累和深度挖掘能够帮助制药企业开发新的治疗靶点，推出新的治疗药物。

医院是测序样本的主要来源，大型医院既可以独立开展基因测序分析，也可以与外部机 构合作。目前华大基因、贝瑞和康等通过与医院合作的形式开展基因测序服务，在未来样本量足够大时，一些医院甚至可能独立开展测序业务。因此，在商业测序服务厂家并不具备样本资源情况下，目前基因测序服务厂家需要通过跑马圈地获得更多的医院入口，抢占临床样本资源，在同类竞争者中胜出。同时通过建立规模优势，降低成本，进一步打造综合竞争优势和护城河。在国内测序服务厂家测序仪配置已经足够充分的情况下，临床样本的获取能力是测序服务厂家胜出的关键因素。在样本获取方面，目前测序服务机构的商业模式主要包括:试点医院测序外包、与试点医院合作共建实验室、建设独立实验室并申请临床试点等。

除了要保证样本获取，测序后的数据处理并正确解读分析也是中游测序服务厂家的另 一核心壁垒所在。目前数据处理主要的壁垒和挑战在于:1、算法标准化(各种不同的算法经常给出不同的结果);2、解决短序列组装时参比序列偏好性的问题(短序列组装时存在参比序列偏好性);3、优化发现新的SNP的方法，目前发现新SNP方法费时，同时存在参比序列偏好性，需要开发更优的算法;4、改进序列比对质量控制指标。这些需要专业的生物信息学人才以及专业的处理器设备，具有一定的进入壁垒。

3、下游应用

基因测序产业下游为应用端。应用端从应用领域可分为:临床领域应用，科研领域应用及消费级应用等，其他还有法医检验、农业领域等;从应用终端可分为:个人用户，制药企业，医院临床，科研机构等。临床应用领域是测序最主要的使用领域，且是未来增长潜力最大的领域。目前，基因检测临床意义比较明确、临床主要应用领域包括:生育健康领域，肿瘤诊断与用药领域等。

基因测序在生育健康领域的应用主要包括婚前孕前检测，胚胎移植筛选，无创产前诊断， 新生儿单基因遗传病检测等。无创产前诊断(NIPT)是一种通过高通量测序技术结合生物信息学分析方法，对孕妇外周血中的胎儿游离DNA 进行检测和分析，以确定胎儿特定染色体数目有无异常的新型检测技术。目前，NIPT的应用范围主要为高风险孕妇(即通过超声及血清学检测常见染色体非整倍体临界风险)、介入性产前诊断禁忌以及错过最佳产前诊断时间的孕妇。胚胎筛选检测方面，PGD用于父母代含有已知的遗传缺陷疾病时对胚胎的检测，以筛选不含遗传缺陷的胚胎移植，避免将单基因遗传病遗传给后代。PGS是在胚胎移植入子宫前从胚胎中取少量细胞进行活检，检查胚胎染色体数量、结构有无异常。PGS用于父母代含有可能导致后代染色体异常的因素时对于胚胎染色体的检测。PGD通常常用的方法包括FISH、PCR、DNA测序，目前最常用的方法是PCR法。PGS 有多种方法包括 FISH、CGH、SNP arrays、CGH Arrays、RT-PCR、NGS 等，各种方法均有优劣势。随着高通量测序技术的快速发展，其在PGS的应用也越来越受到重视和广泛。

在肿瘤早筛诊断领域，相比与传统肿瘤早期诊断有着显著优势，传统的肿瘤早期诊断，如通过观察有无细胞过度生长的影像学检查，通过检测特有的肿瘤发生标志信号蛋白，通过穿刺活检等手段，都存在一定程度缺陷。借助于高通量测序技术的循环肿瘤细胞检测，ctDNA 以及外泌体检测克服了传统肿瘤早期诊断的缺陷，能够更早期、更精确地检测早期肿瘤的发生。

综上所述，目前整个产业链分为上中下游三个层次，其中，上游产业链负责仪器设备、测序试剂的研发与生产，上游企业研发投入大，所研发出来的测序技术和产品形成了大量的专利群，因而建立了较高的行业门槛，由此也给上游企业带来了很高的利润率。每代基因测序都有多种技术相互竞争，各有优劣，未来将在一段时期内各代技术共存。整个上游市场容量有限，已经出现垄断龙头企业，整个市场格局呈现垄断格局。国内企业若想打破垄断，必须另辟蹊径，寻找全新的技术路径有所突破，实现弯道超车。在产业链的中游，测序服务商通过上游厂商的测序仪测出序列并将其分析解读，提供给下游的应用方。对于中游测序服务企业，获取数据和对数据的分析解读能力是核心竞争力，掌握的样本量越大，获取和性状关联的数据就越多，最终解读能力和准确度就会越高，由于目前行业处于中早期发展阶段，多数企业的数据量都不大，综合各方面因素相对进入门槛不高，导致中游市场竞争激烈，利润率相对不高。产业链下游主要是应用端，可以细分为临床级测序市场、科研级测序市场和消费级测序市场，终端用户包括科研院所、制药企业、医院、病人等，终端用户利用测序的结果来诊疗，根据这些信息做出决策。下游应用的场景和市场容量前景可观。其中科研级测序市场由于进入测序领域早，市场相对稳定。临床级测序市场主要对象是医院和患者，主要用于提供疾病的治疗建议等，整体市场较大而业务处于相对初期，是具有潜力的市场。消费级测序市场直面消费者，向消费者提供基因和与营养代谢遗传疾病、遗传特征相关的形状分析服务。目前该领域市场相对混乱，各企业解读能力良莠不齐，未来发展走向还有待观察。

总体来说，在近十几年的发展中，行业一直处于不断的技术更新和变化中，新的技术不断涌现，随着大数据、半导体、人工智能等交叉领域不断的技术突破，做为多学科交叉中心的基因测序行业，在测序技术、生信分析等方面亦将不断提高和突破。