获得2021年拉斯克奖的光遗传学技术是什么？
以下文章来源于一嘉医课 ，作者叶水送
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图1. 三位拉斯克奖获得者，图片来自拉斯克奖官网
三位学者获得了拉斯克基础医学奖，他们分别为德国柏林洪堡大学教授彼得·海格曼（Peter Hegemann）、斯坦福大学学者卡尔·迪赛罗斯（Karl Deisseroth）以及马普生物化学研究所荣誉退休研究员迪特尔·奥斯特（DieterOesterhelt）。他们获奖的原因是，“发现了能够激活或沉默单个脑细胞的光敏蛋白，并将其用于发展光遗传学，这是神经科学领域的一项革命性技术”。
据拉斯克奖官网介绍，三人在这一领域的贡献分别为，奥斯特主要是发现了一种古菌蛋白，它能在光照下将质子泵出细胞，海格曼则主要是在单细胞藻类中发现了相关的通道蛋白，而迪赛罗斯的贡献是利用这些分子创造了光触发系统，可以将其放置在活的、自由运动的动物身上，以破译大脑神经回路中特定类别甚至单个神经元的作用。
光遗传技术的发展历程
回顾光遗传技术的发展历程，正如今年拉斯克奖的相关材料介绍得那样，这一技术的成功问世，首先是有光敏离子通道蛋白的发现，然后才有通过调控光敏感蛋白，继而激活或抑制神经元的光遗传技术。
图2. 迪特·厄斯特黑尔特，图片来自mpg.de
早在上世纪70年代初，厄斯特黑尔特在盐生古细菌（Halobacterium salinarum）的细胞膜中检测到视网膜，视紫红质蛋白作为其组成部分，参与了包括人类在内的大多数脊椎动物视网膜的视觉过程，只不过它在盐细菌中也被发现出来，因此厄斯特黑尔特的研究当时遭到了很多人的质疑。改为 “厄斯特黑尔特的研究当时遭到了很多人的质疑。据他后来回忆，”我的同事对我的研究漠不关心，甚至完全不相信，就连我的博士生导师、诺奖得主费多尔·莱宁（Feodor Lynen）也对这个话题不感兴趣。”
时间来到了90年代初，海格曼当时在德国雷根斯堡大学研究绿藻的光反应，通过与电生理学家格奥尔格·纳格尔（Georg Nagel）合作，他们发现衣藻中的一个基因能在青蛙的卵母细胞中产生光电流，可用来识别表达的细胞。2003年，他们在论文中指出，“卵母细胞或哺乳动物细胞中视紫红质通道蛋白-2（ChR-2）的表达，可被用作一种强大的工具，仅通过光照就可以提高细胞质Ca2+浓度或使细胞膜去极化”。
2006年，迪赛罗斯与博士生爱德华·博伊登（Edward Boyden）以及华人学者张锋将光敏蛋白表达在神经元上，通过光来调控神经元的活动，由此开发出光遗传技术，光遗传学（Optogenetics）一词就此诞生。此后学界凸显了迪赛罗斯和博伊登的贡献，张锋当年与博伊登同事实上为迪赛罗斯的博士生，只不过他比博伊登低几届。在迪赛罗斯实验室待了5年完成博士学位后，张锋开始转战另一个同样非常强大的领域——基因编辑，其在光遗传领域的贡献也被学界淡化了。
图3. 有光敏通道蛋白的神经元，在光的刺激下可被激活或抑制，图片来自MIT McGovern Institute
到底这一令人激动人心的技术是如何发挥作用的？实际上，光遗传学主要是通过基因修饰，在神经元上表达光敏感离子通道，然后通过光来调节神经元的活动，进而调控生物体的行为。光遗传技术中常用的光敏蛋白，主要有光敏感通道蛋白、嗜盐菌视紫红质、古紫质等，研究者将它们表达在特定神经元中，可用来激活或抑制神经元，因此该技术可被用来治疗眼疾、神经衰退等疾病。
光遗传技术的临床应用有哪些？
今年3月30日，光遗传学公司Bionic Sight宣布，首批接受BS01（NCT04278131）治疗的4名患者临床结果显示初步有效。Bionic Sight主攻视网膜退行性疾病，是一家开发光遗传治疗载体和设备的生物技术公司。
根据Bionic Sight公司介绍，BS01是一种试验性基因疗法，用于治疗晚期色素性视网膜炎，它是一个开放标签、剂量递增的研究。该试验有效性主要是通过评估受试者对光线、运动的物体的识别来衡量。在注射BS012-3个月后，研究者在第3个月和第6个月的时间点上，在测试的位置进行定量测试。结果显示，BS01能够到达目标细胞，并以足够高的水平表达光敏蛋白，让患者产生了视觉反应。经过初步治疗后，这些完全或几乎完全失明的受试者可以看到光线和运动的物体，其中两例还可以检测运动方向。
这两年光遗传领域也有很多制药巨头在关注。正如本文一开始提及的Arctos Medical，诺华斥巨资将它收入麾下。事实上，这并不是诺华第一次看好光遗传学领域，早在2020年，它就收购了一家名为Vedere Bio的生物公司，Vedere Bio也是一家通过光遗传技术来治疗失明以及视力下降的公司。
为何光遗传领域被行业看好？诺华生物医学研究所总裁杰伊·布雷纳德（Jay Bradner）此前向媒体表示，“眼科的下一个前沿领域是，将潜在的基因疗法引入到广泛的患者群体中去”、“收购Vedere Bio反映了我们对下一代基因治疗的承诺，并为其他无法治疗的视力丧失患者带来了希望。”
实际上，光遗传学技术不仅可用于对神经细胞的调控，还可以用于非神经元的调控，例如将将光敏蛋白表达在心肌细胞上，可以通过光的形式来控制心肌细胞的活动，从而来治疗心律失常，尽管这一进展目前还只是在小鼠身上使用，随着光遗传技术越来越成熟，未来可用它来调控更多的细胞活动，从而来治疗许多常规手段无法克服的疾病。
由此可见，光遗传技术不仅可用来“点亮”我们的大脑，它可能还是许多疑难杂症的杀手锏。
参考文献：
原标题：光遗传学技术获 2021 年拉斯克奖，它是什么？临床有应用吗？
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