看mRNA技术如何“攻城拔地”？

mRNA从发现到上市经历了60年的时间，2020年mRNA新冠疫苗问世，成为首个上市的mRNA技术产品，mRNA技术开始异军突起，未来十年将会大放异彩。

目前mRNA的主攻包括三大方向：免疫疗法、蛋白质替代疗法以及再生医学疗法。具体如图1。

具体细化下，mRNA主攻方向在肿瘤与传染病领域，如图2，自2003年，mRNA首次进行临床试验，至今利用mRNA技术展开的临床研究已经超过140多项。大多数针对两个大敌：肿瘤和传染病。而基于RNA脉冲DC细胞的疫苗使得mRNA能够在肿瘤领域大展拳脚。

全球三大mRNA企业Moderna、BioNTech和CureVac 的已上市产品和已经进入临床阶段的在研管线见表1，其中研发预防感染性疫苗类共计10个，研发肿瘤免疫治疗类共15个，研发其他应用领域合计只有3个。达到临床Ⅱ期以上战略目标共9个。

如图4，mRNA技术在面对传染病和肿瘤两大敌人时，显现出比传统技术更强的优势。首先mRNA技术的研发、生产周期较短，花费较少。传统的常规疫苗研发到商业化需要8-14年的时间，且需要花费5-10亿美元的费用。而mRNA疫苗在疫情加快审批流程的加持下可以将整体流程缩短到0.8-1.5年。同时在原材料的生产工艺建设中，传统平台需要6-9年，而新技术平台凭借更灵活、所需规模更小、多产品流程同时进行的特点只需要2-4年的时间。在花费方面，传统路线在原材料生产工艺的建设上需要4-7亿美元，而新技术平台只需0.1-0.5亿美元。所以总体上，在完成相关的病原体检测、有效性检测后，新技术路线的的 生产速度是传统路线的10倍以上。从具体的研发阶段来看，Ⅲ期临床试验的成本最高，开发时间最长，大约需要5-10亿美元和2-4年的研发周期，而Ⅱ期临床试验的失败率往往最高，成功率约为32%。

mRNA研发的关键技术包括三大块：

mRNA的制备，在发现获得病原体的序列结构后，设计相应的mRNA核苷酸序列，并通过构建质粒，再进行电转、增殖、纯化以及酶切线性化得到线性化的DNA模板，在多种酶的作用下完成体外转录过程得到mRNA结构。

递送系统：目前应用最多的递送系统为脂质纳米粒（Lipid nanoparticle,LNP），含有四种成分，可电离的阳离子磷脂，中性辅助磷脂，胆固醇，聚乙二醇修饰的磷脂。Moderna BioNTech两家公司的mRNA疫苗均采用LNP递送系统。三大主力mRNA企业均有自己的LNP递送系统和其他递送系统在研。BioNTech和Curevac通过与Genevant合作，获得其LNP递送系统。Moderna在和Arbutus的合作终止后，目前以自研为主，并挑战了Arbutus专利，获得成功。其他递送系统还包括脂质多聚合物（lipopolyplex，LPP）、聚合物纳米颗粒（Polymer nanoparticles，PNP）、无机纳米颗粒（Inorganic nanoparticles，INP）阳离子纳米乳(Cationic nanoemulsion，CNE)等。LPP是我国斯微生物拥有自主知识产权的递送技术，是一种以聚合物包载mRNA为内核、磷脂包裹为外壳的双层结构。深信生物也具备核心阳离子递送系统专利，LNP为公司自己筛选出来。国内的瑞博生物有自主研发的GalNAc递送技术平台可以肝靶向递送的siRNA 药物。

制造工艺：工艺的放大生产、纯化、制剂和检测等

在mRNA技术领域掌握核心科技才能掌握主导权。这其中 mRNA 序列构建的难点有云计算mRNA结构平台、Cap1、ARCA加帽设计、核苷酸修饰物的设计；递送系统的难点有：可离子化脂质等LNP结构的合成；生产放大的难点有：合成LNP的原材料规模化生产难度大。上述的关键技术是mRNA企业实力的体现，也是未来所有mRNA企业发展所必须追逐的方向。

按照 mRNA 技术的应用领域可以分为4个主要市场：1）预防性疫苗市场；2）肿瘤免疫市场；3）蛋白替代疗法市场；4）再生治疗市场。从各个领域的市场规模来看，mRNA技术预计在2025年可达到326亿美元的市场规模，其中预防性疫苗市场的占比最大，为160亿美元。

国内mRNA领域火热非凡，很多药企在构建自身的mRNA研发团队，让我们拭目以待，看mRNA技术如何造福国人。