新一类药物：多肽药物

国家纳米科学中心 2021-12-02 17:37

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新一类药物：多肽药物

多肽药物通常是指不超过50个氨基酸（aa）构成的肽链。多肽药物其大小介于小分子化药（MW<500）和蛋白药物(MW>5000)之间，很好弥补了两者之间的缺口，是新一类药物。

多肽作为新一类药物，在临床应用上和生产制备上体现了自己的优越性。在临床应用上跟单抗药物、重组蛋白药物很相似，特异性强，疗效好；在生产制备方式多肽药物则偏向小分子化药，质量可控，纯度高，结构容易确定。

多肽药物优势

多肽药物应用广泛，具有稳定性强、选择性高、副作用低等优势。肽是由多个氨基酸通过脱水缩合形成肽键连接而成的一类化合物，一般氨基酸数目小于10个称为寡肽，10~50个间称为多肽，50个以上称为蛋白质。多肽广泛参与并调节人体各项功能活动，如甲状腺素、胰岛素、生长因子等均属多肽类物质。多肽药物分子量介于生物药与化药之间，主要来源于内源性多肽或其他天然多肽，广泛作用于各项循环系统治疗相应疾病。

表1 多肽药物与传统小分子化药和蛋白质药物的比较

多肽药物主要优势在于特异性和选择性好，很低的浓度就有很高的药效。在人体正常生理调节中，配体（激素或递质）通过与受体特异性结合从而发挥生理作用，类似钥匙开锁一样。在临床应用中，多肽药物通过作用于细胞膜表面的受体，模仿配体的生理作用，从而发挥药效。其结构与真实的生理活性分子相似度高，特异性和选择性较好，药效相对小分子明显提高，一般日常使用剂量在μg-mg之间，很低的浓度就起到很好的效果，除此之外，易代谢，积蓄毒性小，脱靶副作用少。相对于重组蛋白和单抗，多肽药物具有免疫原性低，方便保存，生产成本低和专利易于保护等优势。

图1 多肽药物特异性和疗效优势

多肽药物的瓶颈

多肽药物的两大发展瓶颈分别是生产成本高和给药不便。

生产成本高：大品种原料药国际市场25万-50万美元/kg,小品种生产的原料药成本上千美元/g。

给药不便：自身注射不方便+长期频繁注射痛苦；半衰期短，容易被体内的酶分解，排泄速度快；穿越生理屏障能力差，生物利用度低。

全球已上市多肽药物汇总

表2 全球上市的67种多肽药物

分类	通用名	中文名	长度	生产商	适应症	上市
促肾上腺皮质激素（ACTH）及其衍生物	corticorelin	可的瑞林	41aa	Ferring Pharm	ACTH-依赖的库欣症的诊断	1996
	cosyntropin	替克罗肽	24aa	Celtic Pharma	脑膜瘤瘤周水肿（孤儿药）	1970
	seractide	丝拉克肽	39aa	Armour Pharm	肾上腺皮质激素分泌不足的诊断	1978
胆囊收缩素类似物	ceruletide	蛙皮素（蓝肽）	10aa	Pharmacia and Upjohn,Farmitalia Carlo Erba	诊断胆囊和胰腺疾病，刺激胃泌素的释放	1982
胆囊收缩素类似物	sincalide	辛卡利特	8aa	Bracco Diagnostics	诊断胆囊和胰腺疾病，刺激胃泌素的释放	1982
促甲状腺激素释放激素	taltirelin	他替瑞林	2aa	Tanabe Seiyaku	脊髓小脑性退化和失调	2000日本
促甲状腺激素释放激素	Protirelin	促甲状腺素释放激素	3aa	Abbott,Ferring Pharms	诊断甲状腺疾病	1976
生长激素释放激素（GHRH）及类似物	sermorelin	舍莫瑞林	29aa	Serono Labs, Kabi,Pharmacia	生长激素分泌不足，脑垂体病的诊断	1990
	somatorelin	生长瑞林	44aa	Ferring Pharms	诊断生长激素分泌不足导致的脑垂体病	1970-1990s
	tesamorelin	替莫瑞林	44aa	Theratechnologies	HIV患者的脂质代谢障碍	2010
促胰液素	secretin(human)	人促胰液素	27aa	ChiRhoClin	用于诊断胰腺分泌不足、胃泌素瘤、Zollinger-Ellison综合症。	1970-1990s
促胰液素	secretin(porcine)	猪促胰液素	27aa	ChiRhoClin	用于诊断胰腺分泌不足、胃泌素瘤、Zollinger-Ellison综合症。	1970-1990s
胸腺激素	thymalfasin	胸腺法新	28aa	SciClone Pharms International	慢性乙肝、慢性丙肝	1993
胸腺激素	thymopentin	胸腺五肽	5aa	Recordari, Italofarmaco,Johnson & Johnson	免疫缺陷，抗感染，肿瘤辅助治疗	1997
降钙素	Salmon calcitonin	鲑鱼降钙素	32aa	AstraZeneca,GNR Pharma,Lafon,Lisapharma,Pharmy II,Sandoz-NovartisPharma,Sanofi-Aventis,TRBPharma,Zambon France	绝经后骨质疏松，高钙血症，佩吉特病	1990s
	elcatonin	依降钙素	31aa	Gelacs Innovation		1980s
	Human calcitonin	人降钙素	32aa	Novartis Pharma		1970-1990s
甲状旁腺激素衍生物	teriparatide	特立帕肽	34aa	Eli Lilly	骨质疏松	2002
缩宫素类似物和拮抗剂	atosiban	阿托西班	9aa	Ferring Pharms	延迟早产	2000
	carbetocin	卡贝缩宫素	8aa	Ferring Pharms	产后出血,异常分娩	1984
	oxytocin	缩宫素	9aa	Abbott, APP Pharms,Baxter Healthcare, JHP Pharms, King Pharmas,Novartis Pharma, Teva	引产、催产、产后出血和子宫复原不全	1961
促性腺激素释放激素（GnRH）及类似物	buserelin	布舍瑞林	9aa	Sanofi-Aventis	主要用于前列腺癌、乳腺癌	1980-1990s
	gonadorelin	戈那瑞林	10aa	Baxter Healthcare, Ferring Pharms, Sanofi-Aventis,Wyeth Pharms	促排卵药以治疗下丘脑性闭经所致不育、原发性卵巢功能不足	1982
	goserelin	戈舍瑞林	10aa	AstraZeneca	用于激素治疗的前列腺癌及绝经前及围绝经期乳腺癌	1987
	histrelin	组氨瑞林	9aa	Endo Pharms, Roberts Pharma, Shire	中枢神经性早熟，前列腺癌	1991
	leuprolide	亮丙瑞林	9aa	Abbott, Alza, AstellasPharma, Bayer,Bedford Labs, Genzyme, Johnson&Johnson, QLT,Sanofi-Aventis,Takeda,Teva, Wyeth	主要用于前列腺癌及子宫内膜异位症，乳腺癌，子宫肌瘤	1984
	nafarelin	那法瑞林	10aa	Pfizer, Searle	用于子宫内膜异位症、子宫肌瘤、多毛症等	1990
	triptorelin	曲普瑞林	10aa	Debiopharm, Ferring Pharms, Beaufour Ipsen Pharma, Watson Labs	不孕症,不孕不育,前列腺癌,子宫肌瘤,子宫内膜异位症	2001
促性腺激素释放激素（GnRH）拮抗剂	abarelix	阿巴瑞克	10aa	Praecis Pharms, Speciality European Pharma	晚期前列腺癌	2003
	cetrorelix	西曲瑞克		AEterna Zentaris,Merck-Serono	对进行控制性卵巢刺激的患者，防止提前排卵，进而进行采卵和辅助生殖技术治疗	2000
	degarelix	地加瑞克		Ferring Pharms, Astellas Pharma	晚期前列腺癌	2008
	ganirelix	加尼瑞克		Organon	在接受辅助生殖技术(ART)控制性卵巢刺激(COS)方案的妇女中使用，用于预防过早出现促黄体激素(LH)峰	1999
生长抑素类似物及拮抗剂	depreotide	地普奥肽	10aa	Amersham Health, Berlex Labs, CIS bio Intenational,Nycomed Imaging	诊断肺癌	1999
	edotreotide	依多曲肽	7aa	Molecular Insight Pharms	胃肠胰腺神经内分泌瘤（孤儿病）	1970-1990s
	lanreotide	兰瑞肽	8aa	Beaufour Ipsen Pharma,Globopharm, Tercica	肢端肥大症	2007
	octreotide	奥曲肽	8aa	Abraxis Pharma, Bedford Labs, Sandoz-Novartis Pharma, Sun Pharma, Teva	治门脉高压引起的食管静脉曲张出血，应激性溃疡及消化道出血等	1988
	pentetreotide	喷曲肽	8aa	Mallinckrodt,Bristol-Myers Squibb	诊断神经内分泌瘤	1994
	somatostatin	生长抑素	14aa	Merck-Serono	静脉曲张出血	1970-1990s
	vapreotide	伐普肽	8aa	Debiopharm, H3 Pharma	治疗急性食道静脉曲张出血(EVB)和内窥镜介入治疗之前止血，也可预防内窥镜治疗后5d内出血的复发。	2004
血管加压素类似物	argipressin	精氨酸加压素	9aa	Monasrch/King Pharms	尿崩症，静脉曲张出血	1970-1990s
	desmopressin	去氨加压素	9aa	Apotex, Bausch & Lomb Pharms, Barr Labs,Behring,Ferring Pharms, Hospira,Pharmaceutique Noroit,Sanofi-Aventis, Teva	尿崩症，静脉曲张出血	1972
	lypressin	精氨酸加压素	9aa	Sandoz-Novartis Pharma	尿崩症，库欣症	1970-1990s
	phenypressin	苯赖加压素	9aa	Globopharm	口腔炎，咽炎	1970-1990s
	terlipressin	特利加压素	12aa	Ferring Pharms	静脉曲张出血	1970-1990s
抗HIV药物	Enfuvirtide	恩夫韦肽	36aa	Roche	艾滋病	2003
中枢神经系统	glatiramer	格拉替雷	4aa混合物	Teva	多发性硬化病	1996
周围神经系统	ziconotide	齐考诺肽	25aa	Elan Pharms	全身镇痛药等不能耐受或无效的严重慢性疼痛	2004
心血管—降血压	saralasin	沙拉新	8aa	Norwich-Eaton Pharms,Procter & Gamble	高血压	1970-1980s
心血管药物-抗凝药	bivalirudin	比伐卢定	20aa	Nycomed Pharma, The Medicines Company	PCI手术中的抗凝药物	2000
心血管药物-抗凝药	eptifibatide	依替巴肽（爱啡肽）	7aa	Millennium Pharms, GSK,Schering-Plough	严重冠心病，PCI 手术中不稳定心绞痛	1998
血管紧张素（孤儿药）	icatibant	艾替班特	10aa	Jerini AG	遗传性血管水肿（HAE）	2008
心血管药物-急性心衰	Carperitide	卡培立肽	28aa	Japan Asubio Pharma	急性心力衰竭治疗	1995
心血管药物-急性心衰	Nesiritide	奈西立肽	32aa	Johnson & Johnson	急性心力衰竭治疗	2001
糖尿病用药	exenatide	艾塞那肽	39aa	Amylin Pharms, Eli Lilly	2型糖尿病	2005
	liraglutide	利拉鲁肽	31aa	Novo Nordisk	2型糖尿病	2010
	Lixisenatide	利西拉肽	44aa	Sanofi-Aventis	2型糖尿病	EMA2013
	Albiglutide	阿必鲁肽	30aa	GSK	2型糖尿病	2014
	dulaglutide	度拉糖肽	46aa	Eli Lilly	2型糖尿病	2014
	pramlintide	普兰林肽	37aa	Amylin Pharms	1+2型糖尿病	2005
其它-胃肠道用药	Linasclotide	利那洛肽	复杂环肽	Ironwood Pharmaceuticals/Forest Laboratories,Almirall	治疗便秘型肠易激综合征	2012
其它—孤儿药	sinaspultide	西那普肽	21aa	Discovery Labs	预防早产儿呼吸窘迫综合征	2012
	Pasireotide	帕西瑞肽	复杂环肽	Novartis	治疗手术无效的库欣病	2012
	Teduglutide	替度鲁肽	33aa	NPS Pharms, Nycomed	短肠综合征	2012
其它—血液	peginesatide	聚乙二醇肽注射剂	42aa以及linker	Affymax，takeda	透析慢性肾脏病(CKD)成年患者贫血	2012
其它	pentagastrin	五肽促胃酸激素	5aa	Cambridge Labs,SERB Labs, Wyeth-Ayerst Labs	诊断胃液分泌	1974
其它	Aviptadil	阿肽地尔	28aa	Senatalk	勃起功能障碍	2000

未来全球多肽新药数目会不断增加，多肽药物不乏创新，具有巨大潜力。未来新兴多肽药物如抗菌肽、多肽疫苗、多肽载体、PDC药物等，目前尚处于临床研究阶段，具有非常好的市场前景。抗菌肽作为新型强效的广谱抗生素，不同于以往的抗生素，具有提高免疫力、不易产生耐药性等优点。多肽疫苗则是利用某些多肽具有免疫原性，目前在肝炎治疗领域已经上市，在埃博拉和艾滋病领域的新一代多肽疫苗正在研发中。

多肽载体和PDC药物方兴未艾。一些多肽可以用作非靶向特异性的小分子药物的靶向载体，通过细胞表面的特定受体将药物传递到受体特异性的特定靶点细胞如肿瘤细胞内，能更好地提高小分子药物的特异性，药效性，减少副作用。值得一提的是，载体中的细胞渗透肽（CPP）具有很强的细胞膜穿透力，因而被用作药物载体来辅助这些药物穿过细胞膜，具有较大潜力。PDC药物紧跟目前热点ADC药物，利用多肽跟受体特应性结合的特点，实现对肿瘤的靶向治疗。