1月17日，鼎晖大家庭成员——AI+RNA初创公司ReviR Therapeutics（溪砾科技，以下简称ReviR）宣布，继2021年5月获鼎晖VGC和五源资本的天使轮融资后，完成由顺为资本、云九资本、天图投资的Pre-A融资支持，并获鼎晖VGC和五源资本超额跟投，总融资金额达数千万美元。
来源：生辉（ID：SciPhi）
作者：宋哲璇
常见的小分子药物以及抗体药物，其作用机制通常为特异性的靶向人体内的某种蛋白质。不过，迄今为止，人体蛋白质中仅有约 15% 能够作为小分子药物治疗的靶标，众多 “不可成药” 靶点成了药物研究难以逾越的障碍。相比较而言，在中心法则中起到 “承上启下” 作用的 RNA，其理论上存在数十万靶点。此外，基于其多样化的结构和功能，不仅为药物研发提供了更广阔的发展空间，更带动了产业化及市场浪潮。作为一家以 AI 技术和 RNA 研究共同驱动的创新药物研发公司，ReviR 专注于 RNA 靶点的空间结构计算并预测潜在候选药物，以带动相关的突破性疗法。“ReviR 将同时在 AI 和 RNA 两个领域内深入拓展，”ReviR 联合创始人兼 CEO 岳鹏博士介绍道。岳鹏曾在基因泰克、吉利德、艾伯维及 23andMe Therapeutics 等知名企业就职，从事药物研发、计算化学和计算生物学工作近 20 年。“现阶段的工作将首先推进基于 RNA 结构预测靶点和相关小分子药物研发工作，长远来看，ReviR 将扩展至针对 RNA 全生命周期的药物研究。”据岳鹏透露，ReviR 已建立专有的基于 AI 技术的 voyageRTM 新药研发平台。“一般情况下，仅需几周就能完成从平台计算到获得有结合亲和力的分子，这将有助于解决肿瘤、罕见病等长期未被满足的临床需求，加速新药研发进程。”药物研发与获批是一个昂贵且漫长的过程，据塔夫茨（Tufts）药物开发研究中心此前发布的统计数据来看，将新药推向市场的平均研发成本已高达 26 亿美元。不仅如此，人为分析大型数据集以识别潜在新药也相当费时。现在，AI 技术将大大加快这一过程。ReviR 及其核心技术团队专注于 RNA 空间结构的计算，通过算法和大规模测序将 RNA 的结构数字化，再通过小分子靶向 RNA 结构中的活性位点，实现对蛋白层面 “不可成药” 靶点的突破。简单来说，RNA 本身会在细胞中形成较为复杂的空间结构，通过使用小分子结合 RNA 结构中的活性位点，可以阻断其翻译等作用，从而达到治疗疾病的目的。在此过程中，针对 RNA 准确进行结构预测成了首要挑战。岳鹏介绍，与蛋白质相比，RNA 结构并不稳定。“因此我们设计采用了 Chemical probing 的方法：用化学分子处理 RNA 后，其能够和 RNA 中没有折叠的区域结合，通过高通量测序的方式比对即可得知哪些区域是折叠过的，哪些区域没有折叠过，这种实验方式结合算法能够很好的预测 RNA 的结构。”在此基础上，该公司更进一步基于 DEL 技术建立起靶向 RNA 小分子药物发现平台 voyageRTM，在 RNA 层面寻找便于小分子药物结合的位点，继而进行大规模的药物筛选。DNA 编码化合物库（DNA Encoded Library, DEL）是一种全新的骨架化合物发现方法，通过对小分子化合物进行 DNA 编码，使得化合物的结构单元与 DNA 序列一一对应。该方法便于快速获取候选药物的结构信息以便进行合成，被誉为创新药物的 “种子库”。在如今的医药领域，AI 技术已经成为了一张 “百搭牌”。在各个细分领域铺天盖地引入 AI 概念的同时，研究人员注意到，如何让 AI 技术切实有效地为行业赋能也是一个巨大的难题。“基于 AI 技术角度来说，最大化产生和获取训练数据是重点所在。” 岳鹏说道，如果说 AI 技术以及算法模型是推动创新疗法的发动机，那么疗法背后的科学及研究进展就是为机器提供支撑的、源源不断的燃料。作为一家专注于 RNA 疗法的公司，ReviR 不仅强调 AI 技术，还将持续跟进并发展 RNA 方向的新技术与研究。岳鹏表示，想要实现 AI 和机器学习真正有效地推动药物发现进程，需要在大规模、高质量数据的基础之上构建算法模型。如果 AI 背后依靠的数据集存在缺陷，则很难得到准确的预测结果。为此，该公司分别在旧金山湾区和深圳建立核心团队，以便有效整合国内外不同的技术资源。其团队不仅汇集多位来自于跨国医药企业的信息学科学家，还招募了大量专攻 RNA 研究领域相关人才。ReviR 联合创始人兼董事长李阳博士曾任 Invitae 首席生物信息科学家，开发了 RNA 数据分析软件 FusionHunter 和 TrueSight；RNA 生物学负责人 Mary McMahon 博士，此前曾在 UCSF 和谷歌旗下的抗衰老明星公司 Calico Life Sciences 任职。图丨 ReviR RNA 生物学负责人 Mary McMahon（左），联合创始人兼 CEO 岳鹏（中）；联合创始人兼董事长李阳（右）（来源：受访者提供）
目前，ReviR 位于旧金山湾区的实验团队致力于拓展并跟进 RNA 领域的最新技术，生成并分析大量关于 RNA 的结构和功能方面的数据。除此之外，数据来源还包括一些研究机构公开的数据集，并且与包括中山大学、美国部分高校等在内的院校和部分企业开展合作，利用他们的专有技术或工具以便扩大数据体量。不仅仅是传统的 RNA 测序和编辑技术产出的数据，包括 CRISPR 在内的一些新方法，都将持续为 AI 模型训练提供有效的凭据。“我们不仅仅关注于结构以获得新颖的潜在靶点，更重要的是要用一些试验获取 RNA 的功能数据，以便评估筛选出的靶点是否真正能够起到作用。”Mary 表示，先进的生物学分析工作将为平台的选择性能和效率提供有效保证。近年来，靶向 RNA 的小分子药物研发技术因在 “不可成药” 靶点研究方面的独到优势及广阔的开发空间而受到制药企业关注。在一定程度上，靶向 RNA 的小分子可以与其他 RNA 疗法药物互补。并且，同样是在 RNA 层面上进行调节，小分子药物的优势在于可以口服，并能够作用到更多的器官，这就意味着跳过了药物递送这一难题。诸多优势吸引了大量初创企业涌入这一新兴赛道。从国外市场来看，不仅有 Arrakis、Remix、Twentyeight-Seven Therapeutics 以及 Expansion 在内的初创公司致力于开发 RNA 相关小分子药物，该领域巨大的前景也吸引了制药巨头的关注。2020 年 8 月，罗氏 / 基因泰克研发的结合 RNA 和剪接体的小分子药物 Risdiplam 获得 FDA 批准上市，用于减轻与脊髓性肌萎缩相关剪接缺陷，成为全球首款获批上市的小分子 RNA 靶向药物；2022 年 1 月 11 日，安进又与 Arrakis 宣布达成合作，将针对多个治疗领域的一系列难以成药靶标，发现和开发 RNA 降解疗法。既有的成功案例为该研究方向的可行性提供了有利验证。目前，ReviR 已经与中山大学开展一项合作，通过筛选并构建了靶向 NRAS 的小分子药物。“该化合物的主要作用是作为‘工具分子’完成全流程的筛选及流程测试。” 岳鹏介绍。其目的在于：一方面是使用该分子评估我们的临床前测试流程，包括药物的选择特异性以及有效性等等。另一方面在于将已有的化合物作为参考分子。“基于此前的研究，我们已经证实了该分子的活性和效果。对于接下来筛选出的一些新的相同靶点的化合物，就可以直接与参考分子的结果进行比较。”这些工作正在为接下来的管线推进建立基础。岳鹏表示，在已经完成并优化全流程测试和建立 “参考分子” 的基础之上，将来的管线将可以直接应用测试，并且通过快速的比较就可以得出对于潜在药物分子效果的初步判断。“在过去几个月中，我们已经开展了多条未公开管线的测试优化工作，”Mary 介绍道，该公司目前正在使用多个化合物进行全预测流程的测试工作。预计到今年中期或下半年，将针对多个靶点开展药物预测和研究工作。“具体到产品方面，我们将首先瞄准 RAS 家族的靶点”，岳鹏透露，“除了重点布局癌症、罕见病领域管线之外，ReviR 还针对 COVID-19 开展了病毒治疗相关的研究。由于 COVID-19 本身已经有一些公开的小分子化合物可以作为参考，我们可以用这些分子去测试新的平台。”目前来说，以 RNA 为靶点的药物研发赛道并不拥挤。相较而言，大部分企业的重心在于使用工程化的 mRNA 作为疗法。“针对整个 RNA 研究领域来看，大部分研究项目和方法在基础层面上是相通的，只是侧重不同。比如说同样面对 mRNA 中的 UTR 区域（非编码片段）研究，Moderna 作为 mRNA 制造商，想要优化其中的 UTR 序列获得更稳定和高效的翻译；ReviR 则希望了解 UTR 和翻译功能上的关系，从而抑制蛋白翻译。”岳鹏解释说，对于 AI 技术引导的研究来说，无论是表观遗传疗法还是 mRNA 疗法，在 RNA 大框架下，广泛的基础研究进展均将使其受益。从产业角度来讲，在完成了前端药物筛选流程之后，ReviR 将寻求与传统制药企业共同合作。AI 技术初创提供更新颖的生物学技术，再由制药巨头将其变为真正的药物，成为了近期火热的合作模式，包括默克、赛诺菲等均在人工智能领域拓展合作伙伴。某种程度上，这也显示出 AI 制药或将迎来新一轮浪潮。“此前，ReviR 已经与部分致力于罕见病研究的企业达成合作，这将成为我们的优势之一。” 岳鹏介绍，背靠大量真实世界罕见病患者的 WGS 诊断数据，ReviR 已经掌握了部分罕见病的专有靶点，包括一些特有的 RNA 剪切位点。另一方面，对于初创团队来说，来自传统制药企业的丰富临床研发经验将是研发后期的有利保障，其中包括临床前，IND 以及临床阶段的经验和广泛资源不容忽视。“短期目标是优先推进小分子药物管线，但实际上我们想做的不止于此。” 岳鹏难掩对于 RNA 领域研究的热情：“ReviR 关注于 RNA 全生命周期并开展药物设计，比如 RNA 的剪切和编辑、与相关结合蛋白之间的研究等等。在未来，基于机器学习的方法，我们可以实现输入一段 RNA 序列，就能直接预测靶点并完成候选小分子药物的设计。”好看的人都会点一下“在看”
